每一次藥典標(biāo)準(zhǔn)的更新，都是對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量紅線的一次精密校準(zhǔn)。在預(yù)灌封注射器這個(gè)直接連通藥品與患者的通道上，密封性檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)的細(xì)化，意味著對(duì)用藥安全與療效保障提出了更嚴(yán)苛的維度要求。

隨著生物制劑、高價(jià)值藥品的廣泛應(yīng)用，不帶針的預(yù)灌封注射器產(chǎn)品在市場(chǎng)上日益增多，傳統(tǒng)的檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)已難以全面覆蓋其質(zhì)量評(píng)估需求。2024年7月，國(guó)家藥典委發(fā)布的 《4041 預(yù)灌封注射器組件密封性檢查法》 第三次公示稿，作為即將納入 2025版中國(guó)藥典 藥包材部分的重要新增標(biāo)準(zhǔn)，標(biāo)志著對(duì)該類關(guān)鍵藥品包裝部件的質(zhì)量控制進(jìn)入了更科學(xué)、更精細(xì)化的新階段。此次修訂不僅是方法的簡(jiǎn)單更新，更是應(yīng)對(duì)產(chǎn)業(yè)升級(jí)、對(duì)接國(guó)際規(guī)范、強(qiáng)化風(fēng)險(xiǎn)管控的系統(tǒng)性工程，為制藥企業(yè)、包裝生產(chǎn)商及質(zhì)檢機(jī)構(gòu)提供了明確且前瞻性的技術(shù)指引。

一、 標(biāo)準(zhǔn)演進(jìn)背景：從“組合件"到“組件"的精準(zhǔn)化管控

舊版標(biāo)準(zhǔn) YBB00112004-2015《預(yù)灌封注射器組合件(帶注射針)》 主要針對(duì)帶針注射器，其密封性檢測(cè)通過(guò)一個(gè)綜合性實(shí)驗(yàn)，同時(shí)驗(yàn)證“針與針座"和“活塞與針筒"兩個(gè)部位的密封性。該方法是在注射器內(nèi)注水后，施加30N的軸向壓力并保持5秒，觀察兩處接觸部位是否泄漏。

然而，隨著 “不帶針注射器" 市場(chǎng)的快速擴(kuò)張，以及臨床應(yīng)用中對(duì)注射器組件性能獨(dú)立評(píng)估需求的提升，舊標(biāo)準(zhǔn)的局限性日益顯現(xiàn)。新制定的4041標(biāo)準(zhǔn)將密封性檢查的對(duì)象明確為 “組件" ，并依據(jù) ISO 11040 系列國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)的新要求，將護(hù)帽與套筒、活塞與套筒的密封性拆分為兩個(gè)獨(dú)立的試驗(yàn)方法。這種變化的核心邏輯在于：不同的密封界面，其失效機(jī)理、風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)和檢測(cè)方法均應(yīng)區(qū)別對(duì)待。組件化的檢測(cè)思維，使得質(zhì)量控制能夠更精準(zhǔn)地定位潛在缺陷，從而推動(dòng)上游原材料、生產(chǎn)工藝的針對(duì)性改進(jìn)，這與檢測(cè)儀器行業(yè)日益強(qiáng)調(diào)的精準(zhǔn)化、專業(yè)化發(fā)展趨勢(shì)相符。

二、 核心變化解析：分而治之的檢測(cè)哲學(xué)與壓力標(biāo)準(zhǔn)的科學(xué)溯源

新版4041標(biāo)準(zhǔn)顯著的變化，在于摒棄了“一壓測(cè)兩處"的粗放模式，采用了 “分而治之" 的精細(xì)化檢測(cè)策略。

1. 護(hù)帽與套筒密封性檢查法：引入雙路徑施壓，明確壓力源頭
新版標(biāo)準(zhǔn)為此項(xiàng)檢查提供了兩種并行的實(shí)驗(yàn)方法，體現(xiàn)了方法的靈活性，均以 110kPa 作為統(tǒng)一的施加壓力標(biāo)準(zhǔn)。

• 方法一（機(jī)械施壓）：通過(guò)拉壓試驗(yàn)機(jī)向已裝配好的注射器推桿施加壓力。這種方法模擬了臨床推注藥液時(shí)，藥液壓力對(duì)前端密封的考驗(yàn)。

• 方法二（氣壓施壓）：通過(guò)在注射器內(nèi)填充的介質(zhì)（通常為水）上施加壓縮空氣來(lái)產(chǎn)生壓力。這種方法壓力控制更為穩(wěn)定、直接，易于實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化檢測(cè)。

值得關(guān)注的是，標(biāo)準(zhǔn)明確指出 110kPa的壓力值是基于充裝藥液過(guò)程的條件確定的。這標(biāo)志著檢測(cè)參數(shù)從“經(jīng)驗(yàn)值"向“基于工藝風(fēng)險(xiǎn)分析的科學(xué)值"轉(zhuǎn)變，使得檢測(cè)條件與產(chǎn)品的實(shí)際使用場(chǎng)景緊密關(guān)聯(lián)，檢測(cè)結(jié)果的臨床指導(dǎo)意義大為增強(qiáng)。

2. 活塞與套筒密封性檢查法：模擬復(fù)雜受力，側(cè)重界面完整性
此項(xiàng)檢查模擬了注射器在運(yùn)輸、儲(chǔ)存或使用中可能遇到的復(fù)雜力學(xué)場(chǎng)景。方法要求將注射器裝入標(biāo)示裝量的水后，前端密封并連接壓力表，然后 從垂直于推桿的角度向按手（推桿尾部）施加規(guī)定的側(cè)向力，同時(shí)確保向注射器施加規(guī)定的軸向力，并保持30-35秒，以檢查活塞處是否有泄漏。

引入 側(cè)向力測(cè)試 是新標(biāo)準(zhǔn)的一大亮點(diǎn)。在實(shí)際操作中，醫(yī)護(hù)人員或患者持握、推注注射器時(shí)，很難保證理想的軸向受力，側(cè)向力可能導(dǎo)致活塞與套筒的密封面產(chǎn)生微變形或偏移，從而引發(fā)泄漏。此項(xiàng)測(cè)試極大地加強(qiáng)了對(duì)活塞密封系統(tǒng)在非理想狀態(tài)下保持完整性的能力評(píng)估。

三、 技術(shù)實(shí)施要點(diǎn)：標(biāo)準(zhǔn)迭代驅(qū)動(dòng)檢測(cè)儀器的專業(yè)化升級(jí)

標(biāo)準(zhǔn)的明確與細(xì)化，必然對(duì)執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)的工具——檢測(cè)儀器提出更高要求。舊有的、功能單一的測(cè)試設(shè)備可能難以滿足新標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)不同組件、不同施力方式（機(jī)械壓力 vs. 氣壓）和復(fù)合受力（軸向力+側(cè)向力）的精準(zhǔn)模擬與測(cè)量需求。

專業(yè)的檢測(cè)解決方案需要能夠：

1. 精準(zhǔn)的壓力控制與施加：無(wú)論是110kPa的氣壓，還是規(guī)定的軸向力與側(cè)向力，都需要高精度的傳感器和穩(wěn)定的驅(qū)動(dòng)系統(tǒng)來(lái)實(shí)現(xiàn)，確保測(cè)試條件的一致性。

2. 模塊化的測(cè)試配置：能夠靈活適配護(hù)帽密封性測(cè)試（氣壓/機(jī)械施壓）和活塞密封性測(cè)試（復(fù)合受力）的不同夾具與裝置。

3. 數(shù)據(jù)化的過(guò)程記錄：實(shí)時(shí)記錄測(cè)試過(guò)程中的壓力、力值、位移曲線，不僅用于判定“是否泄漏"，更能通過(guò)曲線形態(tài)分析潛在的密封性能變化，為質(zhì)量分析和工藝優(yōu)化提供數(shù)據(jù)支持。

4. 符合人機(jī)工程學(xué)的樣品裝夾：確保裝夾過(guò)程不會(huì)對(duì)注射器組件引入額外的應(yīng)力或變形，影響測(cè)試結(jié)果的真實(shí)性。

因此，選擇一款能夠全面覆蓋新標(biāo)準(zhǔn)要求、具備高可靠性、并提供完整數(shù)據(jù)追溯能力的 專業(yè)化注射器測(cè)試儀，已成為相關(guān)企業(yè)應(yīng)對(duì)標(biāo)準(zhǔn)升級(jí)、保障產(chǎn)品質(zhì)量的必然選擇。

四、 標(biāo)準(zhǔn)定位與行業(yè)啟示：組件檢測(cè)是基礎(chǔ)，完整性驗(yàn)證是根本

需要特別強(qiáng)調(diào)的是，4041標(biāo)準(zhǔn)聚焦于 “組件" 的密封性，這是預(yù)灌封注射器質(zhì)量控制的 基礎(chǔ)環(huán)節(jié)和必要前提。然而，組件密封性合格，并不等同于成品注射器的“密封完整性"。

“密封完整性"是一個(gè)更全局的概念，它指的是整個(gè)包裝系統(tǒng)防止微生物侵入或內(nèi)容物溢出的特性，涉及所有可能的泄漏路徑（如套筒本體、焊接處等）。因此，藥典委在發(fā)布4041標(biāo)準(zhǔn)的同時(shí)，也在同步推進(jìn) 《無(wú)菌藥品包裝系統(tǒng)密封性指導(dǎo)原則》 的制定。企業(yè)必須在確保各組件密封性符合4041標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，再依據(jù)更高層級(jí)的指導(dǎo)原則，采用真空衰減法、高壓放電法等方法，對(duì)灌裝后的 終產(chǎn)品進(jìn)行密封完整性驗(yàn)證與放行。

這種 “組件檢測(cè)+成品驗(yàn)證" 的雙層質(zhì)量控制體系，構(gòu)成了從原料到成品的完整質(zhì)量防線，也是監(jiān)管的通行做法。它提醒產(chǎn)業(yè)鏈上的所有參與者，質(zhì)量提升是一個(gè)系統(tǒng)工程，需要從每一個(gè)組件、每一道工藝的精準(zhǔn)控制做起。

結(jié)語(yǔ)

《4041 預(yù)灌封注射器組件密封性檢查法》的制定與實(shí)施，是中國(guó)藥品包裝標(biāo)準(zhǔn)與國(guó)際接軌、向精細(xì)化、科學(xué)化邁進(jìn)的重要一步。它不僅回應(yīng)了市場(chǎng)產(chǎn)品迭代的技術(shù)需求，更通過(guò)科學(xué)的檢測(cè)方法設(shè)計(jì)，將質(zhì)量控制節(jié)點(diǎn)前移，從源頭上提升了預(yù)灌封注射器的安全性與可靠性。對(duì)于制藥及包裝企業(yè)而言，深入理解標(biāo)準(zhǔn)變化的內(nèi)涵，投資于專業(yè)的檢測(cè)能力，不僅是滿足法規(guī)的合規(guī)之舉，更是構(gòu)建產(chǎn)品核心競(jìng)爭(zhēng)力、贏得市場(chǎng)信任的遠(yuǎn)見(jiàn)之策。

常見(jiàn)問(wèn)題解答 (Q&A)

Q1: 新標(biāo)準(zhǔn)為什么要把護(hù)帽與活塞的密封性分開(kāi)測(cè)試？
A1: 主要基于兩點(diǎn)：一是產(chǎn)品多樣化，不帶針注射器無(wú)需測(cè)試針座密封，護(hù)帽成為主要前端密封件，其重要性凸顯，需要獨(dú)立評(píng)估；二是風(fēng)險(xiǎn)精準(zhǔn)管控，活塞與護(hù)帽的密封原理、材料、失效模式不同，合并測(cè)試可能掩蓋某一組件的潛在缺陷。分開(kāi)測(cè)試能更精準(zhǔn)地定位問(wèn)題，指導(dǎo)生產(chǎn)工藝改進(jìn)。

Q2: 標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的110kPa測(cè)試壓力是如何確定的？是否對(duì)所有規(guī)格注射器都一樣？
A2: 標(biāo)準(zhǔn)明確指出，該壓力是基于 充裝藥液過(guò)程的條件 確定的。它模擬了實(shí)際灌裝或注射過(guò)程中內(nèi)部可能產(chǎn)生的大壓力，具有明確的工程依據(jù)。理論上，該壓力要求適用于標(biāo)準(zhǔn)所覆蓋的常規(guī)規(guī)格預(yù)灌封注射器。但對(duì)于特殊設(shè)計(jì)或高黏度藥液使用的注射器，企業(yè)應(yīng)基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，論證該壓力的適用性或設(shè)定更嚴(yán)格的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。

Q3: 我們企業(yè)目前只有符合舊版YBB標(biāo)準(zhǔn)的測(cè)試設(shè)備，是否需要立即更換？
A3: 不一定需要立即報(bào)廢，但必須進(jìn)行升級(jí)或評(píng)估。舊設(shè)備可能無(wú)法滿足新標(biāo)準(zhǔn)中“側(cè)向力施加"、“110kPa氣壓測(cè)試"或雙方法選擇的要求。企業(yè)應(yīng)首先對(duì)照4041新標(biāo)準(zhǔn)的具體條款，評(píng)估現(xiàn)有設(shè)備的功能符合性。如果核心的施力、測(cè)壓?jiǎn)卧茸銐颍赡芡ㄟ^(guò)增配專用的側(cè)向力加載模塊、氣壓控制系統(tǒng)和新夾具來(lái)實(shí)現(xiàn)升級(jí)。若無(wú)法升級(jí)，則需規(guī)劃采購(gòu)符合新標(biāo)準(zhǔn)要求的專業(yè)設(shè)備。

Q4: 完成4041標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的組件密封性檢查，是否就意味著我們的注射器產(chǎn)品密封性沒(méi)問(wèn)題了？
A4: 這是不全面的認(rèn)識(shí)。4041標(biāo)準(zhǔn)解決的是組件級(jí)別的密封性能。而藥品成品的 “密封完整性" 是一個(gè)系統(tǒng)屬性，還需考慮套筒本身的完整性、各組件組裝后的匹配性、以及可能的微小泄漏通道。因此，企業(yè)必須在組件檢測(cè)合格的基礎(chǔ)上，依據(jù)藥典《無(wú)菌藥品包裝系統(tǒng)密封性指導(dǎo)原則》，對(duì)灌裝封口后的最終產(chǎn)品進(jìn)行密封完整性驗(yàn)證（如采用真空衰減法等），兩者結(jié)合才能構(gòu)成完整的證據(jù)鏈。

Q5: 新標(biāo)準(zhǔn)實(shí)施后，對(duì)企業(yè)質(zhì)量控制體系的挑戰(zhàn)是什么？
A5: 挑戰(zhàn)在于 “檢測(cè)能力的專業(yè)化與數(shù)據(jù)管理的系統(tǒng)化"。新標(biāo)準(zhǔn)要求更專業(yè)的檢測(cè)儀器和更熟練的操作人員。同時(shí)，從組件測(cè)試到成品驗(yàn)證，將產(chǎn)生大量測(cè)試數(shù)據(jù)。企業(yè)需要建立有效的數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)，對(duì)這些數(shù)據(jù)進(jìn)行趨勢(shì)分析、關(guān)聯(lián)比對(duì)，實(shí)現(xiàn)從“事后檢測(cè)"到 “過(guò)程預(yù)警"與“質(zhì)量預(yù)測(cè)" 的轉(zhuǎn)變，這將是構(gòu)建現(xiàn)代藥品質(zhì)量體系的關(guān)鍵。

免責(zé)聲明：本文內(nèi)容僅供參考討論，基于對(duì)相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)公示稿及行業(yè)實(shí)踐的理解整理而成，旨在提供技術(shù)信息交流。標(biāo)準(zhǔn)具體內(nèi)容及實(shí)施要求應(yīng)以國(guó)家藥典委員會(huì)的正式發(fā)布文件為準(zhǔn)。如有疑問(wèn)或發(fā)現(xiàn)錯(cuò)誤，歡迎與我們溝通指正。